中國科學(xué)院院士、中科院北京生命科學(xué)研究院副院長高福團(tuán)隊(duì)在H4亞型禽流感病毒適應(yīng)人的分子機(jī)制和跨種間傳播預(yù)警預(yù)測方面取得新的重要進(jìn)展。研究結(jié)果以Avian-to-Human Receptor-Binding Adaptation by Influenza A Virus Hemagglutinin H4（H4亞型流感病毒血凝素蛋白從結(jié)合禽源到人源受體適應(yīng)的分子基礎(chǔ)）”為題，于8月1日在線發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports上。

H4亞型流感病毒在野禽及家禽中都有廣泛分布，在亞洲、歐洲及北美的許多國家和地區(qū)廣泛流行。近年來，不同基因型的H4亞型流感病毒在我國華中、華東和華南地區(qū)共同流行，H4亞型流感病毒之間的混合重排及H4亞型與其他亞型如H3亞型流感病毒的重排事件頻繁發(fā)生，導(dǎo)致家鴨中攜帶有復(fù)雜的H4亞型流感病毒。除了感染禽類，H4亞型流感病毒已經(jīng)在海豹和豬等哺乳動(dòng)物中分離到，特別是1999年在加拿大分離到的兩株豬源H4N6毒株在HA上存在Q226L和G228S突變，這些豬源H4N6流感病毒是否已經(jīng)開始適應(yīng)結(jié)合人源受體，是否已經(jīng)有在人際傳播的風(fēng)險(xiǎn)，是一個(gè)亟待回答的科學(xué)問題。

為此，研究人員選取了兩個(gè)H4亞型流感病毒代表毒株，包括禽分離株（A/duck/Czech/1956，Avian-H4N6）和豬分離株（A/swine/Ontario/01911_1/99，Swine-H4N6），以評(píng)估H4亞型血凝素蛋白HA的受體結(jié)合特性及受體結(jié)合特性轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制。通過病毒ELISA、表面等離子共振SPR、組織免疫熒光染色等實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)禽分離株特異結(jié)合禽受體而不結(jié)合人受體，而豬分離株則偏好結(jié)合人受體。突變實(shí)驗(yàn)表明，G228S/A的突變可以使HA獲得雙受體結(jié)合特性，表明G228S/A突變對(duì)于病毒從“偏好結(jié)合禽受體”到獲得“雙受體結(jié)合特性”階段非常重要，而Q226L突變能使HA徹底實(shí)現(xiàn)受體結(jié)合特性由結(jié)合禽受體到結(jié)合人受體的轉(zhuǎn)變，是實(shí)現(xiàn)徹底適應(yīng)人受體結(jié)合的最關(guān)鍵氨基酸。為了進(jìn)一步闡明H4 HA適應(yīng)人的分子機(jī)制，研究人員利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法解析了H4及不同突變體與受體類似物的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，從結(jié)構(gòu)上詮釋了其受體結(jié)合特性轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)了具有Q226L和G228S突變的豬分離H4亞型禽流感病毒已經(jīng)具備大流感流行的受體結(jié)合特性，闡明了H4亞型禽流感病毒適應(yīng)人的分子機(jī)制，為H4亞型禽流感病毒的監(jiān)測及預(yù)警預(yù)測提供了理論基礎(chǔ)。

高福研究團(tuán)隊(duì)宋豪為文章第一作者，高福為通訊作者。該研究得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、科技部、國家自然科學(xué)基金委等的資助。

H4亞型禽流感病毒適應(yīng)人的分子機(jī)制

原文摘要：Avian-to-Human Receptor-Binding Adaptation by Influenza A Virus Hemagglutinin H4.

Abstract

Low-pathogenicity avian influenza viruses (LPAIVs) have caused a global concern to public health since the first novel LPAIV H7N9 outbreak occurred. The receptor-binding properties of the viral hemagglutinin are one key factor for efficient transmission and infection in humans. Recent evidence shows that H4 subtype viruses have been widely circulating in domestic poultry and human asymptomatic infections might have occurred. Here, we evaluated the receptor-binding properties of two representative isolates, avian H4N6 (containing Q226 and G228) and swine H4N6 (containing L226 and S228), and found that the avian isolate preferentially binds to avian receptors, whereas the swine isolate preferentially binds to human receptors. The Q226L and G228S substitutions are pivotal for the receptor-binding switch, which resulted in similar human receptor-binding features to the pandemic H2 and H3, implying that H4 has the potential to cause human infections. This early-warning study calls for future extensive surveillance.

來源：流感在線